CP 的药理机制
1.1 CP 的抗肝纤维化作用: CP 或虫草多糖脂质体(CPL) 无论是在动物试验还是在临床上的应用都显示了良好的抗肝纤维化作用。
1.1.1 CP 对正常动物肝星状细胞的影响: 颜吉丽等采用不同浓度的CP 处理正常大鼠肝星状细胞(HSC) 后, 发现CP 对大鼠肝星状细胞增殖具有很强的抑制作用, 可明显抑制大鼠肝星状细胞核因子kB 活性并下调TNF- α 蛋白和mRNA 的表达, 且呈剂量依赖性。研究发现, NF- KB 是一个多功能的核转录因子, 具有广泛的生物学活性, 肝纤维化的发生与NF- KB 密切相关。由此提示CP 抑制HSC 的激活, 可能是通过其抑制NFKB活性, 阻断了NF- KB 与TNF- α形成的恶性循环, 从而在抑制肝纤维化中发挥重要作用。靖大道等分离、培养大鼠HSC细胞, 研究CP 对大鼠HSC 细胞增殖及I、Ⅲ型前胶原基因mRNA 表达的影响。随着CP 浓度的增加和作用时间的延长, 其抑制Ito 细胞H- TdR 和H- Pro 的掺入作用逐渐加强,并呈剂量和时间依赖性。卢春凤等也发现CP 对体外培养的HSC 细胞的增殖有明显的抑制作用, 并能减少HSC 细胞对3H- Pro 的掺入, 进而抑制胶原的合成。这些均提示CP 对HSC 细胞增殖和胶原合成的抑制可能是其体内抗肝纤维化作用的主要途径之一。
1.1.2 CP 对肝纤维化模型动物的影响: 在虫草多糖脂质体(CPL)对刀豆蛋白诱导的T 淋巴细胞介导的小鼠免疫性肝纤维化的抑制作用及对肝组织转化生长因子β1 (TGF- β1 )mRNA 表达水平影响的研究中, 李泓俊等发现CPL 能有效降低Con A所诱导的免疫性肝纤维化动物模型血清HA、C- Ⅳ、PCIll 定量水平及ALT、AST 水平, 显著下调肝脏组织TGF- β1 mRNA 表达水平, 且均呈剂量依赖性。还发现肝脏组织TGF- β1 mRNA 水平与HA、LM、C- IV 呈正相关。方步武等用CP 治疗牛血清白蛋白免疫损伤肝纤维化模型大鼠, CP 能显著减轻肝脏纤维沉积, 降低肝组织Hyp 含量, 减少胶原及TGF- β1 生成与分泌, 降低TGF- β1 mRNA 表达, 减少Dm 阳性细胞, 特别对Ⅳ型胶原与TGF- β1mRNA 表达的影响更为明显。而研究显示TGF- β/Smad 信号传导系统与肝纤维化的形成与发展密切相关。因此推测CP 或CPL 改善肝细胞功能及对免疫性肝纤维化的抑制作用极有可能是通过对TGF- β/Smad 信号传导通路的抑制作用而实现的。
1.1.3 CP 在临床上的应用: 脂质体是包封药物的类脂双分子层超微小球体, 在体内具有选择性分布的特性, 有助于药物的靶向运输。梅存金等选用CPL 联合丹参治疗慢性活动性肝炎和早期肝硬化患者68 例, 治疗后多数病人临床症状好转或消失, 部分病人肝脏回缩、肝功能改善、肝纤维化3 项指标明显降低, 与治疗前相比差异有显著性。刘同亭等、孙万峰等也得出了一致的结论。说明CP 在脂质体的靶向输送下具有较好的抗肝纤维化作用。
1.2 CP 的抗肿瘤作用: CP 对S180 肉瘤, B16 黑素瘤和单核细胞白血病有杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤增殖作用。袁建国等在小鼠右前肢腋窝皮下接种S180 瘤株, CP 灌胃给药, 环磷酰胺(CTX)腹腔注射,连续给药5 次, CP 抑瘤率可达45.71% , 二者联合比单独使用CTX 抑瘤率提高6.84% , 并且二者共同作用比单独使用CTX 可明显拮抗胸腺重量的减轻。Zhans w 等观察到CP 能显著增强移植了B16 黑素瘤株小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬能力, 促进脾淋巴细胞的增殖, 显著抑制B16 细胞向肝肺转移。CP 抗肿瘤可能除了通过直接杀伤肿瘤细胞外, 主要还是通过诱生或促进多种细胞因子生成, 增强机体免疫功能等途径发挥抗肿瘤作用的。
1.3 CP 的免疫调节作用
1.3.1 对单核巨噬细胞系的作用: CP 能显著增强单核巨噬细胞系的功能。每日按不同剂量给小鼠灌服CP, 7 天后取血测定吞噬功能, 结果虫草多糖能显著增加碳粒廓清指数K 及吞噬指数α。取NIH 小鼠腹腔注射4 种不同的虫草多糖组分, 计算吞噬百分率和吞噬指数, 显示这4 种虫草多糖均可增强单核-巨噬细胞的吞噬作用, 增强机体的非特异性免疫功能。
1.3.2 对机体特异性免疫功能的影响: CP 具有提高特异性细胞免疫及体液免疫作用。将ICR 小鼠灌胃给予CP 后, 1%二硝基氟苯(DNFB) 均匀涂抹小鼠右耳, 使局部产生迟发型变态反应。结果显示虫草胞内多糖具有显著地增加小鼠耳肿胀度作用, 说明虫草胞内多糖具有一定的增强DNFB 诱导的小鼠迟发性变态反应作用。刘杰麟报道戴氏虫草菌丝体胞外水溶性多糖(CDPI)不仅能促进正常脾活化T 淋巴细胞的增殖, 而且能恢复环磷酰胺和氢化可的松免疫抑制小鼠脾活化T 淋巴细胞的增殖。
1.3.3 对免疫器官的作用: 取NIH 小鼠50 只, 连续腹腔注射CP 不同多糖组分, 实验结果表明, 各组分可显著增加经地塞米松免疫抑制作用后的胸腺和脾脏的重量。说明CP 的不同组分可通过增强免疫器官的重量来增强机体的细胞免疫与体液免疫功能。
1.4 CP 的降血糖作用
1.4.1 CP 对正常动物血糖的影响: 黄志江等人报道CP 在600 mg/kg 剂量下灌胃给药对正常动物血糖没有明显影响, 提示PCS 没有明显的刺激胰岛素释放作用或胰岛素样作用。
1.4.2 对实验性高血糖的影响: 黄志江等的研究发现, CP 在600 mg/kg 剂量时显著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖水平和糖基化血红蛋白含量, 增强糖尿病小鼠的负荷糖耐量, 并且还能促进高糖和胰岛素诱导lR 的脂肪细胞的胰岛素刺激葡萄糖摄取, 表明CP 降血糖作用机制可能与促进外周组织的葡萄糖代谢有关。
2CP 的评价与展望
综上所述, CP 作为冬虫夏草中的主要活性物质之一, 对机体的免疫调节、抗肿瘤、抗肝纤维化和降血糖等方面均有较为肯定的药理学作用。但由于多糖结构的复杂性, 某些方面还存在较大的差异, 对CP 的化学结构与其生物学活性间的关系研究甚少。至今国际上对虫草多糖单体的提取分离以及系统的理化性质、空间构象等尚未有深入的研究报道, 给CP 临床应用带来了一定的限制。但多糖的生物学作用与其结构特性有关, 不同来源或不同分离纯化工艺得到的CP 其组分、含量、结构等会有所不同, 其生物学活性也可能不尽相同。结构是功能的基础,搞清CP 的化学结构, 是研究CP 生物学效应的前提, 也只有这样才能更深入地认识CP。因此对CP 的研究还要在物理、化学、分子生物学等方面做大量的工作。
1.1 CP 的抗肝纤维化作用: CP 或虫草多糖脂质体(CPL) 无论是在动物试验还是在临床上的应用都显示了良好的抗肝纤维化作用。
1.1.1 CP 对正常动物肝星状细胞的影响: 颜吉丽等采用不同浓度的CP 处理正常大鼠肝星状细胞(HSC) 后, 发现CP 对大鼠肝星状细胞增殖具有很强的抑制作用, 可明显抑制大鼠肝星状细胞核因子kB 活性并下调TNF- α 蛋白和mRNA 的表达, 且呈剂量依赖性。研究发现, NF- KB 是一个多功能的核转录因子, 具有广泛的生物学活性, 肝纤维化的发生与NF- KB 密切相关。由此提示CP 抑制HSC 的激活, 可能是通过其抑制NFKB活性, 阻断了NF- KB 与TNF- α形成的恶性循环, 从而在抑制肝纤维化中发挥重要作用。靖大道等分离、培养大鼠HSC细胞, 研究CP 对大鼠HSC 细胞增殖及I、Ⅲ型前胶原基因mRNA 表达的影响。随着CP 浓度的增加和作用时间的延长, 其抑制Ito 细胞H- TdR 和H- Pro 的掺入作用逐渐加强,并呈剂量和时间依赖性。卢春凤等也发现CP 对体外培养的HSC 细胞的增殖有明显的抑制作用, 并能减少HSC 细胞对3H- Pro 的掺入, 进而抑制胶原的合成。这些均提示CP 对HSC 细胞增殖和胶原合成的抑制可能是其体内抗肝纤维化作用的主要途径之一。
1.1.2 CP 对肝纤维化模型动物的影响: 在虫草多糖脂质体(CPL)对刀豆蛋白诱导的T 淋巴细胞介导的小鼠免疫性肝纤维化的抑制作用及对肝组织转化生长因子β1 (TGF- β1 )mRNA 表达水平影响的研究中, 李泓俊等发现CPL 能有效降低Con A所诱导的免疫性肝纤维化动物模型血清HA、C- Ⅳ、PCIll 定量水平及ALT、AST 水平, 显著下调肝脏组织TGF- β1 mRNA 表达水平, 且均呈剂量依赖性。还发现肝脏组织TGF- β1 mRNA 水平与HA、LM、C- IV 呈正相关。方步武等用CP 治疗牛血清白蛋白免疫损伤肝纤维化模型大鼠, CP 能显著减轻肝脏纤维沉积, 降低肝组织Hyp 含量, 减少胶原及TGF- β1 生成与分泌, 降低TGF- β1 mRNA 表达, 减少Dm 阳性细胞, 特别对Ⅳ型胶原与TGF- β1mRNA 表达的影响更为明显。而研究显示TGF- β/Smad 信号传导系统与肝纤维化的形成与发展密切相关。因此推测CP 或CPL 改善肝细胞功能及对免疫性肝纤维化的抑制作用极有可能是通过对TGF- β/Smad 信号传导通路的抑制作用而实现的。
1.1.3 CP 在临床上的应用: 脂质体是包封药物的类脂双分子层超微小球体, 在体内具有选择性分布的特性, 有助于药物的靶向运输。梅存金等选用CPL 联合丹参治疗慢性活动性肝炎和早期肝硬化患者68 例, 治疗后多数病人临床症状好转或消失, 部分病人肝脏回缩、肝功能改善、肝纤维化3 项指标明显降低, 与治疗前相比差异有显著性。刘同亭等、孙万峰等也得出了一致的结论。说明CP 在脂质体的靶向输送下具有较好的抗肝纤维化作用。
1.2 CP 的抗肿瘤作用: CP 对S180 肉瘤, B16 黑素瘤和单核细胞白血病有杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤增殖作用。袁建国等在小鼠右前肢腋窝皮下接种S180 瘤株, CP 灌胃给药, 环磷酰胺(CTX)腹腔注射,连续给药5 次, CP 抑瘤率可达45.71% , 二者联合比单独使用CTX 抑瘤率提高6.84% , 并且二者共同作用比单独使用CTX 可明显拮抗胸腺重量的减轻。Zhans w 等观察到CP 能显著增强移植了B16 黑素瘤株小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬能力, 促进脾淋巴细胞的增殖, 显著抑制B16 细胞向肝肺转移。CP 抗肿瘤可能除了通过直接杀伤肿瘤细胞外, 主要还是通过诱生或促进多种细胞因子生成, 增强机体免疫功能等途径发挥抗肿瘤作用的。
1.3 CP 的免疫调节作用
1.3.1 对单核巨噬细胞系的作用: CP 能显著增强单核巨噬细胞系的功能。每日按不同剂量给小鼠灌服CP, 7 天后取血测定吞噬功能, 结果虫草多糖能显著增加碳粒廓清指数K 及吞噬指数α。取NIH 小鼠腹腔注射4 种不同的虫草多糖组分, 计算吞噬百分率和吞噬指数, 显示这4 种虫草多糖均可增强单核-巨噬细胞的吞噬作用, 增强机体的非特异性免疫功能。
1.3.2 对机体特异性免疫功能的影响: CP 具有提高特异性细胞免疫及体液免疫作用。将ICR 小鼠灌胃给予CP 后, 1%二硝基氟苯(DNFB) 均匀涂抹小鼠右耳, 使局部产生迟发型变态反应。结果显示虫草胞内多糖具有显著地增加小鼠耳肿胀度作用, 说明虫草胞内多糖具有一定的增强DNFB 诱导的小鼠迟发性变态反应作用。刘杰麟报道戴氏虫草菌丝体胞外水溶性多糖(CDPI)不仅能促进正常脾活化T 淋巴细胞的增殖, 而且能恢复环磷酰胺和氢化可的松免疫抑制小鼠脾活化T 淋巴细胞的增殖。
1.3.3 对免疫器官的作用: 取NIH 小鼠50 只, 连续腹腔注射CP 不同多糖组分, 实验结果表明, 各组分可显著增加经地塞米松免疫抑制作用后的胸腺和脾脏的重量。说明CP 的不同组分可通过增强免疫器官的重量来增强机体的细胞免疫与体液免疫功能。
1.4 CP 的降血糖作用
1.4.1 CP 对正常动物血糖的影响: 黄志江等人报道CP 在600 mg/kg 剂量下灌胃给药对正常动物血糖没有明显影响, 提示PCS 没有明显的刺激胰岛素释放作用或胰岛素样作用。
1.4.2 对实验性高血糖的影响: 黄志江等的研究发现, CP 在600 mg/kg 剂量时显著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖水平和糖基化血红蛋白含量, 增强糖尿病小鼠的负荷糖耐量, 并且还能促进高糖和胰岛素诱导lR 的脂肪细胞的胰岛素刺激葡萄糖摄取, 表明CP 降血糖作用机制可能与促进外周组织的葡萄糖代谢有关。
2CP 的评价与展望
综上所述, CP 作为冬虫夏草中的主要活性物质之一, 对机体的免疫调节、抗肿瘤、抗肝纤维化和降血糖等方面均有较为肯定的药理学作用。但由于多糖结构的复杂性, 某些方面还存在较大的差异, 对CP 的化学结构与其生物学活性间的关系研究甚少。至今国际上对虫草多糖单体的提取分离以及系统的理化性质、空间构象等尚未有深入的研究报道, 给CP 临床应用带来了一定的限制。但多糖的生物学作用与其结构特性有关, 不同来源或不同分离纯化工艺得到的CP 其组分、含量、结构等会有所不同, 其生物学活性也可能不尽相同。结构是功能的基础,搞清CP 的化学结构, 是研究CP 生物学效应的前提, 也只有这样才能更深入地认识CP。因此对CP 的研究还要在物理、化学、分子生物学等方面做大量的工作。
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